Molekulyar biologiya texnologiyasının davamlı inkişafı ilə gen mutasiyaları ilə qüsurlar və xəstəliklər arasındakı əlaqə getdikcə daha dərindən başa düşüldü.Nuklein turşuları xəstəliklərin diaqnostikasında və müalicəsində tətbiqi üçün böyük potensiala malik olduqları üçün böyük diqqəti cəlb etmişdir.Nuklein turşusu dərmanları xəstəliyin müalicəsi funksiyaları ilə süni şəkildə sintez edilmiş DNT və ya RNT fraqmentlərinə aiddir.Bu cür dərmanlar birbaşa xəstəliyə səbəb olan hədəf genlərə və ya xəstəliyə səbəb olan hədəf mRNA-lara təsir göstərə bilər və gen səviyyəsində xəstəliklərin müalicəsində rol oynaya bilər.Ənənəvi kiçik molekullu dərmanlar və antikor dərmanları ilə müqayisədə, nuklein turşusu dərmanları kökdən xəstəliyə səbəb olan genlərin ifadəsini tənzimləyə bilər və "simptomları müalicə etmək və kök səbəbi müalicə etmək" xüsusiyyətlərinə malikdir.Nuklein turşusu preparatları həmçinin yüksək effektivlik, aşağı toksiklik və yüksək spesifiklik kimi aşkar üstünlüklərə malikdir.İlk nuklein turşusu dərmanı fomivirsen natrium 1998-ci ildə istehsal olunduğundan, bir çox nuklein turşusu dərmanı klinik müalicə üçün təsdiq edilmişdir.
Hal-hazırda qlobal bazarda olan nuklein turşusu dərmanlarına əsasən antisens nuklein turşusu (ASO), kiçik müdaxilə edən RNT (siRNA) və nuklein turşusu aptamerləri daxildir.Nuklein turşusu aptamerləri (30 nukleotiddən çox ola bilər) istisna olmaqla, nuklein turşusu dərmanları adətən 12-30 nukleotiddən ibarət olan oliqonukleotidlərdir və oliqonukleotid dərmanları kimi də tanınır.Bundan əlavə, miRNA-lar, ribozimlər və deoksiribozimlər də müxtəlif xəstəliklərin müalicəsində böyük inkişaf dəyərini göstərmişdir.Nuklein turşusu preparatları bu gün biotibbin tədqiqat və inkişafında ən perspektivli sahələrdən birinə çevrilmişdir.
Təsdiqlənmiş nuklein turşusu preparatlarının nümunələri
Antisens nuklein turşusu
Antisens texnologiyası hədəf genlərin ifadəsini xüsusi tənzimləmək üçün orqanizm tərəfindən süni şəkildə sintez edilmiş və ya sintez edilmiş spesifik tamamlayıcı DNT və ya RNT fraqmentlərindən istifadə edərək, Watson-Crick bazasının tamamlanması prinsipinə əsaslanan yeni dərman hazırlamaq texnologiyasıdır.Antisens nuklein turşusu hədəf RNT-ni tamamlayan əsas ardıcıllığa malikdir və xüsusi olaraq ona bağlana bilir.Antisens nuklein turşularına ümumiyyətlə antisens DNT, antisens RNT və ribozimlər daxildir.Onların arasında antisens DNT-nin yüksək sabitlik və aşağı qiymət xüsusiyyətlərinə görə antisens DNT antisens nuklein turşusu preparatlarının hazırkı tədqiqatında və tətbiqində dominant mövqe tutur.
Fomivirsen natrium (ticarət adı Vitravene) Ionis Novartis tərəfindən hazırlanmışdır.1998-ci ilin avqustunda FDA onu immun çatışmazlığı olan xəstələrdə (əsasən QİÇS xəstələri) sitomeqalovirus retinitinin müalicəsi üçün təsdiqlədi və bazara çıxarılan ilk nuklein turşusu dərmanı oldu.Fomivirsen spesifik mRNA (IE2) ilə bağlanaraq CMV-nin qismən protein ifadəsini maneə törədir və bununla da terapevtik effekt əldə etmək üçün viral genlərin ifadəsini tənzimləyir.Bununla belə, xəstələrin sayını xeyli azaldan yüksək effektiv antiretrovirus terapiyanın ortaya çıxması səbəbindən 2002 və 2006-cı illərdə Novartis müvafiq olaraq Avropa və ABŞ-da Fomivirsen dərmanlarının bazar icazəsini ləğv etdi və məhsul bazardan dayandırıldı.
Mipomersen natrium (ticarət adı Kynamro) Fransız şirkəti Genzyme tərəfindən hazırlanmış bir ASO dərmanıdır.2013-cü ilin yanvar ayında FDA onu homozigot ailəvi hiperkolesterolemiyanın müalicəsi üçün təsdiqlədi.Mipomersen ApoB-100 zülalının (apolipoprotein) ifadəsini ApoB-100mRNA-ya bağlayaraq inhibə edir və bununla da insanda aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterini, aşağı sıxlıqlı lipoprotein və digər göstəriciləri əhəmiyyətli dərəcədə azaldır, lakin qaraciyərin toksikliyi kimi yan təsirlərə görə, eyni zamanda 20 dekabr tarixində EMA-nın satışı üçün lisenziyanı rədd etdi. narkotik.
2016-cı ilin sentyabr ayında Sarepta tərəfindən Duchenne əzələ distrofiyasının (DMD) müalicəsi üçün hazırlanmış Eteplirsen (ticarət adı Exon 51) FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir.DMD xəstələri bədəndəki DMD genindəki mutasiyalar səbəbindən normal olaraq funksional anti-atrofik protein ifadə edə bilmirlər.Eteplirsen xüsusi olaraq zülalın pre-messenger RNT-nin (Pre-mRNA) 51-ci eksonuna bağlanır, ekson 51-ni çıxarır və bəzi aşağı axın genlərini bərpa edir. Terapevtik effekt əldə etmək üçün distrofinin bir hissəsini əldə etmək üçün normal ifadə, transkripsiya və tərcümə.
Nusinersen onurğa əzələlərinin atrofiyasının müalicəsi üçün Spinraza tərəfindən hazırlanmış bir ASO dərmanıdır və 23 dekabr 2016-cı ildə FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. 2018-ci ildə Tegsedi tərəfindən yetkin irsi transtiretin amiloidozunun müalicəsi üçün hazırlanmış Inotesen FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir.2019-cu ildə Sarepta tərəfindən Duchenne əzələ distrofiyasının müalicəsi üçün hazırlanmış Golodirsen FDA tərəfindən təsdiqləndi.Eteplirsen ilə eyni təsir mexanizminə malikdir və onun təsir yeri ekson 53 olur. Elə həmin il Ionisand Akcea tərəfindən ailəvi hiperxilomikronemiyanın müalicəsi üçün birgə hazırlanmış Volanesorsen Avropa Dərman Agentliyi (EMA) tərəfindən təsdiq edilmişdir.Volanesorsen apolipoprotein C-Ⅲ istehsalını maneə törətməklə trigliserid metabolizmasını tənzimləyir, eyni zamanda trombositlərin səviyyəsini aşağı salan yan təsirlərə malikdir.
Defibrotid Jazz tərəfindən hazırlanmış plazmin xüsusiyyətlərinə malik oliqonukleotid qarışığıdır.Tərkibində 90% DNT tək zəncirli DNT və 10% cüt zəncirli DNT var.2013-cü ildə EMA tərəfindən təsdiq edilmiş və sonradan ağır qaraciyər damarlarının müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir.Oklüziv xəstəlik.Defibrotid plazminin aktivliyini artıra, plazminogen aktivatorunu artıra, trombomodulinin yuxarı tənzimlənməsini təşviq edə və terapevtik effekt əldə etmək üçün von Willebrand faktorunun və plazminogen aktivator inhibitorlarının ifadəsini azalda bilər.
siRNA
siRNA, hədəf RNT-nin kəsilməsi ilə istehsal olunan müəyyən uzunluq və ardıcıllıqla kiçik bir RNT parçasıdır.Bu siRNA-lar xüsusi olaraq hədəf mRNT-nin deqradasiyasına səbəb ola bilər və gen susdurucu təsirlərə nail ola bilər.Kimyəvi kiçik molekullu dərmanlarla müqayisədə siRNA dərmanlarının gen susdurucu təsiri yüksək spesifikliyə və effektivliyə malikdir.
11 avqust 2018-ci ildə ilk siRNA dərmanı patisiran (ticarət adı Onpattro) FDA tərəfindən təsdiqləndi və rəsmi olaraq satışa çıxarıldı.Bu, RNT müdaxiləsi texnologiyasının inkişaf tarixində əsas mərhələlərdən biridir.Patisiran, Alnylam və Sanofi-nin törəməsi olan Genzyme tərəfindən birgə hazırlanmışdır.Bu, irsi tiroksinlə əlaqəli amiloidozun müalicəsi üçün bir siRNA dərmanıdır.2019-cu ildə givosiran (ticarət adı Givlaari) FDA tərəfindən böyüklərdə kəskin qaraciyər porfiriyasının müalicəsi üçün ikinci siRNA dərmanı kimi təsdiq edilmişdir.2020-ci ildə Alnylam uşaqların və böyüklərin müalicəsi üçün birinci tip I dərman hazırladı.Yüksək oksaluriya ilə Lumasiran FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir.2020-ci ilin dekabr ayında Novartis və Alnylam tərəfindən böyüklər hiperkolesterolemiyasının və ya qarışıq dislipidemiyanın müalicəsi üçün birgə hazırlanmış Inclisiran EMA tərəfindən təsdiqləndi.
Aptamer
Nuklein turşusu aptamerləri kiçik üzvi molekullar, DNT, RNT, polipeptidlər və ya yüksək yaxınlıq və spesifikliyə malik zülallar kimi müxtəlif hədəf molekullara bağlana bilən oliqonukleotidlərdir.Antikorlarla müqayisədə nuklein turşusu aptamerləri sadə sintez, aşağı qiymət və geniş hədəf spektri xüsusiyyətlərinə malikdir və xəstəliklərin diaqnostikası, müalicəsi və qarşısının alınmasında dərmanların tətbiqi üçün daha geniş potensiala malikdir.
Peqaptanib yaş yaşa bağlı makula degenerasiyasının müalicəsi üçün Valeant tərəfindən hazırlanmış ilk nuklein turşusu aptamer dərmanıdır və 2004-cü ildə FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. Sonradan, 2006-cı ilin yanvarında və 2008-ci ilin iyulunda EMA və PMDA tərəfindən təsdiqləndi və bazara çıxdı.Peqaptanib terapevtik effekt əldə etmək üçün məkan strukturu və damar endotelinin böyümə faktorunun birləşməsi vasitəsilə angiogenezi inhibə edir.O vaxtdan bəri, oxşar dərmanlar olan Lucentis ilə rəqabətlə qarşılaşdı və bazar payı çox aşağı düşdü.
Nuklein turşusu dərmanları əla müalicəvi təsiri və qısa inkişaf dövrü sayəsində klinik dərman və yeni dərman bazarında qaynar nöqtəyə çevrilmişdir.İnkişaf etməkdə olan bir dərman olaraq, fürsətlərlə qarşılaşarkən problemlərlə üzləşir.Ekzogen xüsusiyyətlərinə görə, nuklein turşularının spesifikliyi, sabitliyi və effektiv çatdırılması oliqonukleotidlərin yüksək effektiv nuklein turşusu dərmanlarına çevrilə biləcəyini mühakimə etmək üçün əsas meyarlara çevrilmişdir.Hədəfdən kənar təsirlər həmişə nuklein turşusu dərmanlarının əsas nöqtəsi olmuşdur ki, bu da göz ardı edilə bilməz.Bununla belə, nuklein turşusu dərmanları kökdən xəstəlik törədən genlərin ifadəsinə təsir göstərə bilər və “kök səbəbi müalicə etmək və simptomları müalicə etmək” xüsusiyyətlərinə malik olan tək əsaslı səviyyədə ardıcıllığın spesifikliyinə nail ola bilər.Getdikcə daha çox xəstəliyin dəyişkənliyini nəzərə alaraq, yalnız genetik müalicə daimi nəticələr əldə edə bilər.Müvafiq texnologiyaların davamlı təkmilləşdirilməsi, təkmilləşdirilməsi və tərəqqisi ilə antisens nuklein turşuları, siRNA və nuklein turşusu aptamerləri ilə təmsil olunan nuklein turşusu dərmanları, şübhəsiz ki, xəstəliklərin müalicəsində və əczaçılıq sənayesində yeni bir dalğa yaradacaqdır.
Referanslar:
[1] Liu Şaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Ölkəmdə nuklein turşusu dərmanlarının bazar təhlili və əks tədbirlər[J].Çin Biologiya Mühəndisliyi Jurnalı, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Satışa çıxarılan nuklein turşusu dərmanlarının farmakologiyasında tədqiqat tərəqqisi [J].Çin Əczaçılıq Jurnalı, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Satılan nuklein turşusu dərmanlarının effektivliyinin və tədqiqat işlərinin təhlili[J].Çin Yeni Dərman Jurnalı, 2019, 28(18): 2217-2224.
Müəllif haqqında: Çin təbabəti üzrə tədqiqat və təkmilləşdirmə işçisi olan Şa Luo hazırda böyük yerli dərman araşdırma və inkişaf şirkətində işləyir və yeni Çin dərmanlarının tədqiqi və inkişaf etdirilməsinə sadiqdir.
Əlaqədar məhsullar:
Göndərmə vaxtı: 19 noyabr 2021-ci il
