Mənbə: Medical Micro
COVID-19 epidemiyasından sonra iki mRNT peyvəndi tez bir zamanda marketinq üçün təsdiqləndi və bu, nuklein turşusu dərmanlarının inkişafına daha çox diqqət çəkdi.Son illərdə blokbaster dərmanlarına çevrilmək potensialına malik bir sıra nuklein turşusu dərmanları ürək və metabolik xəstəlikləri, qaraciyər xəstəliklərini və müxtəlif nadir xəstəlikləri əhatə edən klinik məlumatlar dərc etmişdir.Nuklein turşusu preparatlarının növbəti kiçik molekullu dərmanlara və antikor dərmanlarına çevrilməsi gözlənilir.Üçüncü ən böyük dərman növü.
Nuklein turşusu dərman kateqoriyası
Nuklein turşusu bir çox nukleotidin polimerləşməsi nəticəsində əmələ gələn bioloji makromolekulyar birləşmədir və həyatın ən əsas maddələrindən biridir.Nuklein turşusu dərmanları müxtəlif funksiyaları olan müxtəlif oliqoribonukleotidlər (RNT) və ya oliqodeoksiribonukleotidlər (DNT), birbaşa xəstəliyə səbəb olan hədəf genlər üzərində hərəkət edə bilən və ya gen səviyyəsində xəstəliklərin müalicəsi üçün hədəf mRNA'ların rolu.
▲DNT-dən RNT-yə proteinə sintez prosesi (Şəkil mənbəyi: bing)
Hazırda əsas nuklein turşusu preparatlarına antisens nuklein turşusu (ASO), kiçik müdaxilə edən RNT (siRNA), mikroRNT (miRNA), kiçik aktivləşdirici RNT (saRNA), messenger RNT (mRNA), aptamer və ribozim daxildir., Antikor nuklein turşusu birləşmiş dərmanlar (ARC) və s.
mRNT ilə yanaşı, digər nuklein turşusu preparatlarının da tədqiqi və inkişafı son illərdə daha çox diqqət çəkmişdir.2018-ci ildə dünyanın ilk siRNA dərmanı (Patisiran) təsdiqləndi və LNP çatdırma sistemindən istifadə edən ilk nuklein turşusu dərmanı oldu.Son illərdə nuklein turşusu dərmanlarının bazar sürəti də sürətləndi.Təkcə 2018-2020-ci illərdə 4 siRNA dərmanı var, Üç ASO dərmanı təsdiqlənib (FDA və EMA).Bundan əlavə, Aptamer, miRNA və digər sahələrdə də klinik mərhələdə bir çox dərman var.
Nuklein turşusu preparatlarının üstünlükləri və çətinlikləri
1980-ci illərdən etibarən, hədəfə əsaslanan yeni dərmanların tədqiqi və inkişafı tədricən genişləndi və çoxlu sayda yeni dərmanlar kəşf edildi;Ənənəvi kiçik molekullu kimyəvi preparatlar və antikor dərmanları hədəf zülallara bağlanaraq farmakoloji təsir göstərir.Hədəf zülallar fermentlər, reseptorlar, ion kanalları və s. ola bilər.
Kiçik molekullu dərmanlar asan istehsal, oral tətbiq, daha yaxşı farmakokinetik xüsusiyyətlər və hüceyrə membranlarından asan keçmə kimi üstünlüklərə malik olsalar da, onların inkişafına hədəfin dərman qabiliyyəti (və hədəf zülalın müvafiq cib quruluşuna və ölçüsünə malik olub-olmaması) təsir göstərir., Dərinlik, polarite və s.);Nature2018-dəki bir məqaləyə görə, insan genomu tərəfindən kodlanan ~20,000 zülaldan yalnız 3,000-i dərman ola bilər və yalnız 700-də müvafiq dərmanlar hazırlanmışdır (Əsasən kiçik molekullu kimyəvi maddələrdə).
Nuklein turşusu preparatlarının ən böyük üstünlüyü ondan ibarətdir ki, müxtəlif dərmanlar yalnız nuklein turşusunun əsas ardıcıllığını dəyişdirməklə hazırlana bilər.Ənənəvi zülal səviyyəsində işləyən dərmanlarla müqayisədə onun inkişaf prosesi sadə, səmərəli və bioloji cəhətdən spesifikdir;genomik DNT səviyyəli müalicə ilə müqayisədə, nuklein turşusu dərmanları gen inteqrasiyası riskinə malik deyil və müalicə zamanı daha çevikdir.Müalicəyə ehtiyac olmadıqda dərman dayandırıla bilər.
Nuklein turşusu preparatları yüksək spesifiklik, yüksək effektivlik və uzunmüddətli təsir kimi aşkar üstünlüklərə malikdir.Bununla belə, bir çox üstünlükləri və sürətlənmiş inkişafı ilə nuklein turşusu dərmanları da müxtəlif problemlərlə üzləşir.
Bunlardan biri, nuklein turşusu dərmanlarının sabitliyini artırmaq və immunogenliyi azaltmaq üçün RNT modifikasiyasıdır.
İkincisi, nuklein turşusunun ötürülməsi prosesi zamanı RNT-nin sabitliyini təmin etmək üçün daşıyıcıların və hədəf hüceyrələrə/hədəf orqanlara çatmaq üçün nuklein turşusu preparatlarının hazırlanması;
Üçüncüsü, dərmanların çatdırılması sisteminin təkmilləşdirilməsidir.Aşağı dozalarla eyni təsirə nail olmaq üçün dərmanların çatdırılma sistemini necə təkmilləşdirmək olar.
Nuklein turşusu preparatlarının kimyəvi modifikasiyası
Ekzogen nuklein turşusu dərmanları rol oynamaq üçün bədənə daxil olmaq üçün çoxsaylı maneələri dəf etməlidir.Bu maneələr nuklein turşusu preparatlarının hazırlanmasında da çətinliklər yaradıb.Lakin yeni texnologiyaların inkişafı ilə bəzi problemlər kimyəvi modifikasiya yolu ilə artıq həll olunub.Və çatdırılma sistemi texnologiyasındakı sıçrayış nuklein turşusu preparatlarının inkişafında mühüm rol oynamışdır.
Kimyəvi modifikasiya RNT dərmanlarının endogen endonükleazlar və ekzonükleazlar tərəfindən deqradasiyaya qarşı müqavimət göstərmək qabiliyyətini gücləndirə və dərmanların effektivliyini əhəmiyyətli dərəcədə artıra bilər.siRNA dərmanları üçün kimyəvi modifikasiya, həmçinin hədəfdən kənar RNT fəaliyyətini azaltmaq və çatdırılma imkanlarını artırmaq üçün fiziki və kimyəvi xassələri dəyişdirmək üçün onların antisens tellərinin seçiciliyini artıra bilər.
1. Şəkərin kimyəvi modifikasiyası
Nuklein turşusu preparatının inkişafının ilkin mərhələsində bir çox nuklein turşusu birləşmələri in vitroda yaxşı bioloji aktivlik nümayiş etdirdi, lakin onların in vivo aktivliyi çox azaldı və ya tamamilə itirildi.Əsas səbəb dəyişdirilməmiş nuklein turşularının orqanizmdə fermentlər və ya digər endogen maddələr tərəfindən asanlıqla parçalanmasıdır.Şəkərin kimyəvi modifikasiyası əsasən şəkərin 2 mövqeli hidroksilinin (2'OH) metoksi (2'OMe), flüor (F) və ya (2'MOE) modifikasiyasını əhatə edir.Bu dəyişikliklər aktivliyi və seçiciliyi uğurla artıra, hədəfdən kənar təsirləri azalda və yan təsirləri azalda bilər.
▲Şəkərin kimyəvi modifikasiyası (şəkil mənbəyi: istinad 4)
2. Fosfor turşusu skeletinin modifikasiyası
Fosfat onurğasının ən çox istifadə edilən kimyəvi modifikasiyası fosforotioatdır, yəni nukleotidin fosfat onurğasında körpü olmayan oksigen kükürdlə əvəz olunur (PS modifikasiyası).PS modifikasiyası nukleazların deqradasiyasına müqavimət göstərə və nuklein turşusu preparatları ilə plazma zülallarının qarşılıqlı təsirini gücləndirə bilər.Bağlama qabiliyyəti, böyrək klirensi sürətini azaldır və yarı ömrünü artırır.
▲Fosforotioatın çevrilməsi (şəkil mənbəyi: istinad 4)
PS nuklein turşularının və hədəf genlərin yaxınlığını azalda bilsə də, PS modifikasiyası daha hidrofobik və sabitdir, buna görə də kiçik nuklein turşuları və antisens nuklein turşuları ilə müdaxilədə hələ də vacib modifikasiyadır.
3. Ribozanın beş üzvlü halqasının modifikasiyası
Ribozanın beş üzvlü halqasının modifikasiyası üçüncü nəsil kimyəvi modifikasiya adlanır, o cümlədən körpülənmiş nuklein turşusu ilə kilidlənmiş nuklein turşusu BNA-ları, peptid nuklein turşusu PNA, fosforodiamid morfolino oliqonukleotid PMO, bu modifikasiyalar nuklein turşusu dərmanlarını daha da gücləndirə bilər, nuklein turşusuna qarşı müqaviməti, spesifikliyi və s.
4. Digər kimyəvi modifikasiyalar
Nuklein turşusu dərmanlarının müxtəlif ehtiyaclarına cavab olaraq, tədqiqatçılar adətən nuklein turşusu dərmanlarının dayanıqlığını artırmaq üçün əsaslar və nukleotid zəncirlərində dəyişikliklər və transformasiyalar edirlər.
İndiyə qədər FDA tərəfindən təsdiqlənmiş bütün RNT hədəfləyici dərmanlar kimyəvi modifikasiyanın faydalılığını dəstəkləyən kimyəvi cəhətdən hazırlanmış RNT analoqlarıdır.Xüsusi kimyəvi modifikasiya kateqoriyaları üçün bir zəncirli oliqonukleotidlər yalnız ardıcıllıqla fərqlənir, lakin onların hamısı oxşar fiziki və kimyəvi xüsusiyyətlərə malikdir və buna görə də ümumi farmakokinetik və bioloji xüsusiyyətlərə malikdir.
Nuklein turşusu preparatlarının çatdırılması və tətbiqi
Yalnız kimyəvi modifikasiyaya əsaslanan nuklein turşusu dərmanları hələ də qan dövranında sürətlə parçalanır, hədəf toxumalarda toplanması asan deyil və sitoplazmada təsir sahəsinə çatmaq üçün hədəf hüceyrə membranına effektiv şəkildə nüfuz etmək asan deyil.Buna görə də çatdırılma sisteminin gücü lazımdır.
Hazırda nuklein turşusunun dərman vektorları əsasən viral və qeyri-viral vektorlara bölünür.Birincisinə adenovirusla əlaqəli virus (AAV), lentivirus, adenovirus və retrovirus və s. daxildir. Bunlara lipid daşıyıcıları, veziküllər və s.Bazara çıxarılan dərmanlar baxımından, viral vektorlar və lipid daşıyıcıları mRNA dərmanlarının çatdırılmasında daha yetkindir, kiçik nuklein turşusu dərmanları isə liposomlar və ya GalNAc kimi daha çox daşıyıcı və ya texnoloji platformalardan istifadə edir.
Bu günə qədər, demək olar ki, bütün təsdiqlənmiş nuklein turşusu dərmanları da daxil olmaqla, əksər nukleotid terapiyaları gözlər, onurğa beyni və qaraciyər kimi yerli olaraq tətbiq edilmişdir.Nukleotidlər adətən iri hidrofilik polianionlardır və bu xüsusiyyət onların plazma membranından asanlıqla keçə bilməyəcəyini bildirir.Eyni zamanda, oliqonukleotid əsaslı terapevtik preparatlar adətən qan-beyin baryerini (BBB) keçə bilmir, ona görə də mərkəzi sinir sisteminə (MSS) çatdırılma nuklein turşusu preparatları üçün növbəti problemdir.
Qeyd etmək lazımdır ki, nuklein turşusu ardıcıllığının dizaynı və nuklein turşusunun modifikasiyası hazırda bu sahənin tədqiqatçılarının diqqət mərkəzindədir.Kimyəvi modifikasiya, kimyəvi cəhətdən dəyişdirilmiş nuklein turşusu, qeyri-təbii nuklein turşusu ardıcıllığının dizaynı və ya təkmilləşdirilməsi, nuklein turşusu tərkibi, vektor quruluşu, nuklein turşusu sintezi üsulları və s. üçün. Texniki subyektlər ümumiyyətlə patentləşdirilə bilən müraciət subyektləridir.
Nümunə olaraq yeni koronavirusu götürün.Onun RNT-si təbiətdə təbii formada mövcud olan bir maddə olduğundan, “yeni koronavirusun RNT-si”nin özünə patent verilə bilməz.Lakin elmi tədqiqatçı ilk dəfə olaraq yeni koronavirusdan texnologiyada məlum olmayan RNT və ya fraqmentləri təcrid edib və ya çıxarıb onu tətbiq edirsə (məsələn, onu peyvənd halına salırsa), o zaman həm nuklein turşusuna, həm də vaksinə qanunvericiliyə uyğun olaraq patent hüququ verilə bilər.Bundan əlavə, yeni koronavirusun tədqiqində süni şəkildə sintez edilmiş nuklein turşusu molekulları, primerlər, zondlar, sgRNA, vektorlar və s., hamısı patentləşdirilə bilən obyektlərdir.
Yekun nitq
Ənənəvi kiçik molekullu kimyəvi dərmanların və antikor dərmanlarının mexanizmindən fərqli olaraq, nuklein turşusu dərmanları dərman kəşfini zülallardan əvvəl genetik səviyyəyə qədər genişləndirə bilər.Göstərişlərin davamlı genişlənməsi və çatdırılma və modifikasiya texnologiyalarının davamlı təkmilləşməsi ilə nuklein turşusu preparatlarının daha çox xəstəlik xəstələrini populyarlaşdıracağı və kiçik molekullu kimyəvi dərmanlar və antikor dərmanlarından sonra həqiqətən partlayıcı məhsulların başqa bir sinfinə çevriləcəyi proqnozlaşdırılır.
İstinad materialları:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-and-sclerotmentalosis/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Hikmət Ustadı.“Nuklein turşusu preparatlarının patent qabiliyyətinin təhlili”
4. CICC: nuklein turşusu dərmanları, vaxtı gəldi
Əlaqədar məhsullar:
Animal Tissue Direct PCR dəsti
Göndərmə vaxtı: 24 sentyabr 2021-ci il
