Peyvənd və Sağlamlıq Konfransında ekspertlər “hər kəs insana qeyri-məhdud təfəkkür təmin edən mRNT vaksinlərinə diqqət yetirməlidir” çağırışı edib.Beləliklə, mRNT vaksini tam olaraq nədir?Necə kəşf edildi və onun tətbiqi dəyəri nədir?Dünyada tüğyan edən COVID-19-a müqavimət göstərə bilərmi?Ölkəm mRNT peyvəndini uğurla inkişaf etdiribmi?Bu gün gəlin mRNT peyvəndlərinin keçmişi və bu günü haqqında öyrənək.

01
mRNA vaksinlərində mRNA nədir?

mRNA (Messenger RNT), yəni messenger RNT, şablon olaraq DNT zəncirindən transkripsiya edilən və zülal sintezinə rəhbərlik edə bilən genetik məlumatı daşıyan tək zəncirli RNT növüdür.Layman dillə desək, mRNT nüvədəki ikiqat zəncirli DNT-nin bir zəncirinin genetik məlumatını təkrarlayır və sonra sitoplazmada zülallar istehsal etmək üçün nüvədən ayrılır.Sitoplazmada ribosomlar mRNT boyunca hərəkət edir, onun əsas ardıcıllığını oxuyur və onu müvafiq amin turşusuna çevirir və nəticədə zülal əmələ gətirir (Şəkil 1).

Şəkil 1 mRNT iş prosesi

02
mRNA peyvəndi nədir və onu unikal edən nədir?

mRNA peyvəndləri xəstəliyə xas antigenləri kodlayan mRNT-ni bədənə təqdim edir və antigenlər yaratmaq üçün ana hüceyrənin zülal sintez mexanizmindən istifadə edir və bununla da immun cavabı işə salır.Adətən, spesifik antigenlərin mRNT ardıcıllığı müxtəlif xəstəliklərə uyğun olaraq qurula bilər, yeni lipid nanodaşıyıcı hissəciklər tərəfindən qablaşdırıla və hüceyrələrə daşına bilər və sonra insan ribosomlarının mRNT ardıcıllığı mRNA ardıcıllığını tərcümə etmək üçün istifadə olunur ki, bu da immun sistemin immun sisteminin qarşısının alınması üçün immun reaksiya kimi tanınır. ion (Şəkil 2).

Şəkil 2. mRNT vaksinin in vivo təsiri

Beləliklə, ənənəvi peyvəndlərlə müqayisədə bu tip mRNA vaksinin unikallığı nədir?mRNA vaksinləri ən qabaqcıl üçüncü nəsil vaksinlərdir və onların sabitliyini artırmaq, immunogenliyini tənzimləmək və yeni çatdırılma texnologiyalarını inkişaf etdirmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var.

Ənənəvi peyvəndlərin birinci nəslinə əsasən inaktivləşdirilmiş vaksinlər və ən çox istifadə olunan canlı zəiflədilmiş peyvəndlər daxildir.İnaktivləşdirilmiş vaksinlər əvvəlcə virusların və ya bakteriyaların becərilməsinə, sonra isə onların istilik və ya kimyəvi maddələrlə (adətən formalin) təsirsizləşdirilməsinə aiddir;canlı zəifləmiş vaksinlər müxtəlif müalicələrdən sonra mutasiyaya uğrayan və onların toksikliyini zəiflədən patogenlərə aiddir.lakin yenə də immunogenliyini saxlayır.Onun orqanizmə aşılanması xəstəliyin yaranmasına səbəb olmayacaq, lakin patogen orqanizmdə böyüyə və çoxala, orqanizmin immun reaksiyasını işə sala və uzunmüddətli və ya ömürlük qorunma əldə etməkdə rol oynaya bilər.

Yeni vaksinlərin ikinci nəslinə subunit vaksinlər və rekombinant zülal vaksinləri daxildir.Subunit vaksin patogen bakteriyaların əsas qoruyucu immunogen komponentlərindən, yəni kimyəvi parçalanma və ya idarə olunan proteoliz yolu ilə bakteriya və virusların xüsusi zülal strukturu çıxarılır və yoxlanılır.İmmunoloji aktiv fraqmentlərdən hazırlanan vaksinlər;rekombinant zülal vaksinləri müxtəlif hüceyrə ifadə sistemlərində istehsal olunan antigen rekombinant zülallardır.

Ən müasir peyvəndlərin üçüncü nəslinə DNT vaksinləri və mRNT vaksinləri daxildir.Müəyyən bir antigen zülalını kodlayan virus gen fraqmentini (DNT və ya RNT) birbaşa heyvanın somatik hüceyrələrinə daxil etmək (insan orqanizminə peyvənd yeritmək) və xəstəliyin qarşısının alınması və müalicəsi məqsədinə nail olmaq üçün ev sahibini antigen zülal reaksiyasına toxunulmazlıq yaratmağa sövq edərək, ana hüceyrənin zülal sintezi sistemi vasitəsilə antigen zülal istehsal etməkdir.İkisi arasındakı fərq ondan ibarətdir ki, DNT əvvəlcə mRNT-yə transkripsiya edilir və sonra zülal sintez olunur, mRNT isə birbaşa sintez olunur.

03
mRNA peyvəndinin kəşf tarixi və tətbiq dəyəri

mRNT peyvəndlərinə gəldikdə, mRNT peyvəndlərinin meydana gəlməsi üçün möhkəm elmi tədqiqat təməlini qoyan görkəmli qadın alim Kati Karikonu qeyd etməliyik.O, oxuyarkən mRNT ilə bağlı araşdırma marağı ilə dolu idi.40 ildən çox elmi tədqiqat karyerasında o, dəfələrlə uğursuzluqlarla üzləşdi, elmi tədqiqat fondlarına müraciət etmədi və sabit elmi tədqiqat mövqeyinə malik olmadı, lakin o, həmişə mRNT tədqiqatlarında israrlı olub.

Kati Karito

mRNT peyvəndlərinin meydana çıxmasında üç mühüm düyün var.

İlk addımda o, hüceyrə mədəniyyəti vasitəsilə istənilən mRNT molekulunu istehsal etməyə müvəffəq oldu, lakin o, mRNT-nin bədəndə funksiyasını yerinə yetirməkdə problemlə qarşılaşdı: mRNT-ni siçana yeritdikdən sonra, siçanın immun sistemi tərəfindən udulacaq.Sonra Veysmanla tanış oldu.Onlar mRNT-nin immun reaksiyadan yayınması üçün tRNT-də psevdouridin adlı bir molekuldan istifadə etdilər.][2].
İkinci mərhələdə, təxminən 2000-ci ildə, Prof. Pieter Cullis, gen susdurucu tətbiqlər üçün siRNA-nın in vivo çatdırılması üçün lipid nanotexnologiya LNP-lərini öyrəndi [3][4].Weissman təşkilatı Kariko et al.aşkar etdi ki, LNP in vivo mRNT-nin uyğun daşıyıcısıdır və terapevtik zülalları kodlayan mRNT-nin çatdırılması üçün qiymətli vasitə ola bilər və sonradan Zika virusu, HİV və şişlərin qarşısının alınmasında təsdiq edilmişdir [5] ][6][7][8].

Üçüncü addımda, 2010 və 2013-cü illərdə Moderna və BioNTech ardıcıl olaraq daha da inkişaf etdirmək üçün Pensilvaniya Universitetindən mRNT sintezi ilə bağlı patent lisenziyaları aldılar.Katalin mRNT peyvəndlərini daha da inkişaf etdirmək üçün 2013-cü ildə BioNTech-in baş vitse-prezidenti oldu.

Bu gün mRNT vaksinləri yoluxucu xəstəliklərdə, şişlərdə və astmada istifadə edilə bilər.Dünyada yayılan COVID-19 vəziyyətində mRNT vaksinləri avanqard rolunu oynaya bilər.

04
COVID-19-da mRNA peyvəndinin tətbiqi perspektivi

Qlobal COVID-19 epidemiyası ilə ölkələr epidemiyanın qarşısını almaq üçün peyvənd hazırlamaq üçün çox çalışırlar.Yeni bir peyvənd növü olaraq, mRNT peyvəndi yeni tac epidemiyasının meydana gəlməsində aparıcı rol oynamışdır.Bir çox məşhur jurnallar SARS-CoV-2 yeni koronavirusunda mRNT-nin rolu haqqında məlumat verdi (Şəkil 3).

Şəkil 3 Yeni koronavirusun qarşısını almaq üçün mRNA vaksinləri haqqında hesabat (NCBI-dan)

Əvvəla, bir çox elm adamı siçanlarda yeni koronavirusa qarşı mRNA peyvəndinin (SARS-CoV-2 mRNA) tədqiqatı haqqında məlumat verdi.Məsələn: lipid nanohissəcikləri ilə əhatə olunmuş-nukleozidlə dəyişdirilmiş mRNA (mRNA-LNP) peyvəndi, tək dozalı inyeksiya güclü tip 1 CD4+ T və CD8+ T hüceyrə reaksiyalarını, uzun ömürlü plazma və yaddaş B hüceyrə reaksiyalarını və möhkəm və davamlı antikor reaksiyasını induksiya edir.Bu, mRNA-LNP vaksininin COVID-19[9][10]-a qarşı perspektivli namizəd olduğunu göstərir.

İkincisi, bəzi elm adamları SARS-CoV-2 mRNA və ənənəvi peyvəndlərin təsirlərini müqayisə etdilər.Rekombinant zülal vaksinləri ilə müqayisədə: mRNT vaksinləri germinal mərkəz reaksiyası, Tfh aktivləşdirilməsi, neytrallaşdırıcı antikor istehsalı, spesifik yaddaş B hüceyrələri və uzun ömürlü plazma hüceyrələrində zülal vaksinlərindən xeyli üstündür [11].

Daha sonra, SARS-CoV-2 mRNA peyvəndi namizədləri klinik sınaqlara girən kimi, peyvəndin qorunmasının qısa müddətli olması ilə bağlı narahatlıqlar qaldırıldı.Alimlər mRNA-RBD adlı nukleozidlə modifikasiya olunmuş mRNT peyvəndinin lipidlə kapsullaşdırılmış formasını hazırlayıblar.Tək inyeksiya güclü neytrallaşdırıcı anticisimlər və hüceyrə reaksiyaları yarada bilər və 2019-nCoV ilə yoluxmuş model siçanları demək olar ki, tamamilə qoruya bilər, neytrallaşdırıcı anticisimlərin yüksək səviyyəsi ən azı 6,5 ay saxlanılır.Bu məlumatlar mRNA-RBD-nin tək dozasının SARS-CoV-2 probleminə qarşı uzunmüddətli qorunma təmin etdiyini göstərir [12].
BNT162b peyvəndi kimi COVID-19-a qarşı yeni təhlükəsiz və effektiv peyvəndlər hazırlamaq üzərində çalışan alimlər də var.Makakaları SARS-CoV-2-dən qorudu, aşağı tənəffüs yollarını viral RNT-dən qorudu, yüksək güclü antikorlar istehsal etdi və xəstəliyin inkişaf əlamətləri göstərmədi.Hal-hazırda I mərhələ sınaqlarında iki namizəd qiymətləndirilməkdədir və qlobal II/III faza sınaqlarında da qiymətləndirmə davam edir və müraciətə az qalıb [13].

05
Dünyada mRNT peyvəndinin vəziyyəti

Hazırda BioNTech, Moderna və CureVac mRNA terapiyası üzrə dünyanın ilk üç lideri kimi tanınır.Onların arasında BioNTech və Moderna yeni tac peyvəndinin tədqiqi və inkişafında ön sıralardadır.Moderna mRNT ilə əlaqəli dərmanların və peyvəndlərin tədqiqinə və inkişafına diqqət yetirir.COVID-19 III faza sınaq peyvəndi mRNA-1273 şirkətin ən sürətlə inkişaf edən layihəsidir.BioNTech eyni zamanda, 7-si klinik mərhələyə daxil olmaqla cəmi 19 mRNA dərmanı/vaksini ilə dünya lideri mRNA dərman və peyvənd tədqiqat və inkişaf şirkətidir.CureVac mRNA dərmanlarının/vaksinlərinin tədqiqi və inkişaf etdirilməsinə diqqət yetirir və şişlərə, yoluxucu xəstəliklərə və nadir xəstəliklərə diqqət yetirərək, GMP uyğun RNT istehsal xəttini quran dünyada ilk şirkətdir.

Əlaqədar məhsullar:RNaz inhibitoru
Açar sözlər: miRNA peyvəndi, RNT İzolyasiyası, RNT ekstraksiyası, RNaz inhibitoru

İstinadlar: 1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, et al.Toll-bənzər reseptorlar tərəfindən RNT-nin tanınmasının bastırılması: Nukleozid modifikasiyasının təsiri və RNT-nin təkamül mənşəyi [J].İmmunitet, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Pseudouridinin mRNT-yə daxil edilməsi Artan Translational Tutum və Bioloji Sabitlik [J] ilə Üstün Nonimmunogenic Vektor verir.Molekulyar terapiya, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Liposom texnologiyalarında son nailiyyətlər və onların sistemli gen çatdırılması üçün tətbiqləri [J].Qabaqcıl Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.siRNA Therapeutics[J]-nin Klinik Tərcüməsi üçün Lipid Nanohissəciklər Texnologiyası.Kimya Tədqiqatının Hesabları, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden və b.Müxtəlif yollarla siçanlara lipid nanohissəciklərində çatdırılan nukleozidlə dəyişdirilmiş mRNT-nin ifadə kinetikası[J].Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2015.6.Zika virusunun tək aşağı dozalı nukleozidlə modifikasiya olunmuş mRNT peyvəndi ilə qorunması[J].Təbiət, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Geniş neytrallaşdıran antikoru kodlayan nukleozidlə dəyişdirilmiş mRNT-nin administrasiyası insanlaşmış siçanları HİV-1 problemindən [J] qoruyur.Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR , B?Hr-Mahmud H , Celik L , et al.mRNA ilə kodlanmış bispesifik antikorlar [J] ilə siçanlarda böyük şişlərin aradan qaldırılması.Təbiət Təbabəti, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.COVID-19[J]-a qarşı termostabil mRNT peyvəndi.Hüceyrə, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.Nukleozidlə Modifikasiya edilmiş mRNT Peyvəndləri ilə Tək İmmunizasiya Siçanlarda SARS-CoV-2-yə qarşı Güclü Hüceyrə və Humoral İmmun Cavablar Yaradır - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K , Castao D , Atria DG , et al.SARS-CoV-2 mRNA Peyvəndləri Neytrallaşdırıcı Antikor Nəsil [J] ilə əlaqəli Güclü Antigenə Xüsusi Germinal Mərkəz Cavablarını Artırır.Toxunulmazlıq, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Tək dozalı mRNA peyvəndi hACE2 transgen siçanları üçün SARS-CoV-2[J]-dən uzunmüddətli qorunma təmin edir.Təbiətlə əlaqə.13.Vogel AB, Kanevski I, Ye C və b.İmmunogen BNT162b peyvəndləri rezus-makakaları SARS-CoV-2[J]-dən qoruyur.Təbiət, 2021: 1-10.